2021年8月4日,mRNA新冠疫苗研发公司BioNtech股价大涨,市值首次突破1000亿美金。魔幻的是,2019年末BioNtech市值还不到50亿美金。

        短短2年时间里,市值发生天翻地覆的还有Moderna。2019年末,Moderna市值同样在50亿美金左右,2021年8月份,最高市值接近2000亿美金,一度跃居美股医药公司前十之列。

        这背后,是mRNA技术的神奇力量。疫苗领域尚需突破的技术较多,BioNtech、Moderna在mRNA新冠疫苗领域的突破,让投资者看到了希望,押注由此开始。

        这直接体现了,疫苗企业的投资价值。并且,疫苗领域的希望不只是mRNA技术,其它任何有前景的技术,包括重组蛋白疫苗等,都值得关注。

        而伴随着产业升级,中国疫苗企业崛起是确定性事件,未来一定会诞生走向全球的疫苗企业。

        这一点毋庸置疑。1月底出台的《“十四五”医药工业发展规划》(以下简称“《规划》”)已经作为市场指明了方向。根据《规划》,医药行业战略地位凸显,包括疫苗等多个领域受到监管层关注。

        《规划》不仅明确指出,国内疫苗领域要大力发展mRNA、新佐剂等重点技术,还要突破HPV疫苗、带状疱疹疫苗等重磅品类。这些,都是当前国际疫苗行业的主流。

        随着技术、品类的不断突破,国内疫苗行业也有望复制BioNtech、Moderna的神迹。包括瑞科生物等在内的创新型疫苗企业玩家,当前普遍还是“小公司”,交叉轮投后估值接近90亿人民币,相较海外疫苗巨头动辄上百亿美金的市值,差距还过于明显。

        差距就是空间。那么,我们究竟该如何理解,未来有可能在世界舞台上,扛起国产疫苗大旗的疫苗企业价值呢?

        1、到海外去,与巨头掰手腕

        疫苗的竞争,表面是产品性能之争,底层逻辑则是技术维度的竞争。

        新冠疫情下,越来越多的国内药企投入疫苗研发,让我们发现原来国内疫苗研发的技术基础,并不薄弱。这也是国产疫苗出海的底气。

        就拿全球最为热门的mRNA技术来说,不只有艾博生物、斯微生物等进度领先的玩家,还有包括瑞科生物等突破创新的后来者。

        大家都知道,mRNA疫苗最大的bug是稳定性太差,需要在超低温的环境中存储运输,直接影响疫苗的可及性。如何提高mRNA疫苗的稳定性,一直是众多药企探索的方向。如今,瑞科生物已经有了重大突破。

        2月11日,瑞科生物子公司瑞科吉生物在bioRxiv发布的论文显示,得益于公司自主开发的冷冻干燥技术,其冻干剂型mRNA新冠肺炎疫苗,实现了4℃和25℃条件下的制剂稳定性。

        这意味着,该疫苗可在常规冷链条件下贮存与运输,极大提高疫苗的可及性。

        虽然“冻干”技术在过去多个疫苗均有过应用,但mRNA疫苗的冻干难度极大。因为常规“冻干”技术容易使mRNA序列断裂,或者载体结构变形,最终影响疫苗性能。

        即使保证序列和载体不受影响的情况下,也有未知原因导致转染效率大大降低。也正因此,将“冻干”技术应用于mRNA疫苗落地难度很大。而瑞科生物已经在全球范围内,率先完成了这项技术突破。

        不仅是mRNA疫苗,多个传统技术路线,也均诞生了一批突破者。就重组蛋白疫苗领域来说,以瑞科生物、三叶草生物为首的企业,在抗原设计,乃至新佐剂层面,都具备了和海外巨头掰一掰手腕的实力。

        例如三叶草生物,通过对抗原的改进,加上Dynavax的CpG 1018佐剂和铝佐剂的复合佐剂,在免疫原性层面获得一定优势。

        而瑞科生物的重组蛋白疫苗ReCOV则在抗原和新佐剂层面,都实现了突破。抗原层面,ReCOV采用的NTD-RBD双组分的抗原序列,包含更保守的表位,这也最大程度上保证了其对新出现的变异株具有更好的交叉保护效果;在多项动物模型中,研究数据也证实了ReCOV疫苗对Omicron和Delta等VOC突变株具有强烈的中和活性。

        新佐剂层面,ReCOV采用了自主研发的对标葛兰素史克AS03的新佐剂BFA03,这也为其带来了更好的免疫原性。

        根据一期临床数据,接种1剂ReCOV后,血清阳转率便达到100%,也就是对所有人都有效果。激发中和抗体的时效性在防控新冠中尤为关键;而接种2剂ReCOV 14天后,中和抗体GMT达1643.2 IU/mL,超过BioNtech与辉瑞合作开发的新冠疫苗BNT162b2以及Moderna开发的新冠疫苗mRNA-1273。目前ReCOV正处于II/III期临床研究,也即将开展针对序贯免疫的注册性临床研究。公司也在积极和MNC、biopharma洽谈临床开发和市场推广合作,有望加速ReCOV的后期临床开发和市场放量。接下来,ReCOV在全球市场的表现值得期待。

        这只是开始,可以预见的是,随着技术的不断突破,加上新冠疫苗研发的经验积累,中国疫苗企业未来将进一步参与国际市场竞争。

        2、疫苗出海,不会遭遇创新药的尴尬

        国内内卷,出海成为创新药企的核心战略,但成功者却不多。那么,疫苗企业是否也会遭遇这一窘境呢?

        我认为不会。原因在于,两者的商业化路径完全不同,疫苗的商业难度明显低于创新药。

        创新药更加“市场化”,不仅要用临床数据说服成千上万的医生群体,还要让众多患者能够负担得起;而疫苗不仅单价相对便宜,并且海外市场主要由政府主导,这让性能更优的疫苗放量更加简单。

        就拿全球疫苗主要市场美国(2016年北美洲疫苗消费额占全球消费额的比重高达62.9%)来说,美国政府就在疫苗市场扮演着极其关键的角色。

        根据美国政府规定,美国免疫咨询委员会(ACIP)会根据预防效果和成本效益等多维度,对疫苗进行推荐,而被ACIP推荐的疫苗,必须被国家免疫规划项目和疫苗健康保险覆盖,且ACIP投票提出购买所需疫苗的资金数量。

        如果能被ACIP推荐,意味着疫苗销量大幅增长,是大概率事件。一方面,获得ACIP推荐后,医生群体的“推销”意愿将会显著加强。

        最典型的就是惠氏(后被辉瑞收购)的7价肺炎疫苗。2000年,惠氏的7价肺炎疫苗获批上市,同年7月获得ACIP推荐。据统计,在ACIP推荐后的1年内,99%的儿科医生和68%的家庭医生,向他们的病人推荐这种疫苗。

        另一方面,获得ACIP推荐,意味着会被政府大量采购。比如,2010年2月,辉瑞的13价肺炎疫苗获批后,3月进入免疫规划,7价肺炎疫苗则退出免疫规划。如此一来,13价肺炎疫苗迅速替代了7价肺炎疫苗。

        在美国市场,13价肺炎疫苗被ACIP推荐后不到5个月,对7价肺炎疫苗的替代率达到了90%以上。上市当年,13价肺炎疫苗销售额就突破了20亿美元。而葛兰素史克的10价肺炎疫苗由于没有进入免疫规划,一直销量平平。

        可以看到,一款疫苗,若没有获得ACIP推荐,不太可能被美国政府采购,这会导致命运完全不同。

        作为超级买方,政府的核心诉求是社会效益。对于国产创新型疫苗而言,能在保证性能的同时还具有成本效益,那么从获批到放量都不会有太大障碍。这意味着,疫苗出海基本不会遭遇创新药出海的商业化难题。

        这一天已经不远。例如,在HPV疫苗领域,已经有玩家为出海做了充分准备。

        比如瑞科生物。目前,公司9价HPV疫苗REC603已进入三期临床阶段。根据该产品临床设计来看,公司已经充分考虑了出海可能面临挑战,比如“临床质量”以及“临床格局的变化”。

        可以看到,REC603的III期临床对照组不仅跟国际接轨,选择了最为严苛的安慰剂(默沙东九价疫苗注册性临床也采用该设计),还包括默沙东的9价HPV疫苗。

        而其它国内玩家,主要选择2价或者4价疫苗作为对照组研究对象。相对来说,瑞科生物的临床研究结果,无疑有助于其9价HPV疫苗将来打开海外市场。

        公司还有两款2价HPV疫苗REC601、REC602,预计与9价HPV疫苗一同获批。届时,REC601、REC602将会是REC603的强力补充,满足国内免疫规划的同时,还有望出口东南亚等国家,满足这些国家紧缺的疫苗需求。

        另外,瑞科生物还布局了第二代4、9价HPV疫苗REC604a及REC604b,剑指发达国家。

        第二代HPV疫苗均采用了对标葛兰素史克AS04的新型佐剂,大概率能带来更好的免疫原性。根据现有研究,相较于默沙东的Gardasil,葛兰素史克应用AS04佐剂的HPV疫苗Cervarix中和抗体滴度更高,具有更高的免疫原性。

        而由于具有潜在的免疫原性优势,REC604a、REC604b的免疫接种方案都是2针,相比默沙东的Gardasil减少了1针,具有更高的性价比优势。

        更好的免疫原性,以及少接种1针的可能,兼顾疗效和成本优势,这正是超级买方追求的社会效益。瑞科生物的第二代HPV疫苗,在发达国家的竞争力不容小觑。

        或许在不远的未来,我们就将看到,成功出海的疫苗玩家。

        3、走向世界,中国疫苗巨头养成进行时

        就当前来说,国内疫苗板块无疑是非常值得关注的一个板块。

        目前,包括沃森生物、瑞科生物等企业的研发管线正在步入收获期。比如沃森的13价肺炎疫苗,瑞科生物的新冠疫苗、HPV疫苗和重组带状疱疹疫苗等。

        对于它们来说,摆在面前的是两大机遇:一是刚刚开始的国产替代,二是即将开启的国际化之旅。国产替代+出海的双重增长引擎,将成为它们业绩持续增长的强力支撑。

        这一点,海外疫苗企业的发展历程,已经告诉我们答案。过去近20年时间,随着重磅品类的不断推出,葛兰素史克、默沙东、辉瑞和赛诺菲海外疫苗四大巨头展现出旺盛的生命力。

        从2006年到2021年,四大巨头的疫苗总销售额持续攀升,已经从2006年的98亿美元,增长至2021年的313亿美元(均不测算新冠疫苗收入),年复合增长率超过8%。

        根据Evaluate Pharma测算，在不包含新冠疫苗的情况下，全球疫苗市场在2026年有望达到561亿美元。

        也正因此,整个资本市场对于疫苗企业的未来,充满期待。最为典型的便是,BioNtech和Moderna凭借mRNA技术的突破,仅靠一款新冠疫苗,如今市值分别达到414亿美金和654亿美金,这还是在近期市场动荡持续下跌之后。

        这同样值得国内投资者憧憬。正如上文所说,在技术层面,国内企业并没有落后太多。这也是摆在国内玩家面前还有另一个机遇:技术突破带来的场景拓宽。

        仅从预防角度来说,疫苗需要攻克的领域还有很多,包括HIV、RSV等。而由于技术的进步,疫苗的定位已经由预防感染走向免疫调节(预防+暴露后预防+治疗),疾病谱也从传染病向慢病、肿瘤拓宽,贯穿人类全生命周期。

        可以看到,在RSV等亟待攻克的领域,包括瑞科生物等国内企业,也均有布局。这些领域的突破,或许不需要等待太久。

        国产替代+出海的现有逻辑下,叠加新品类的突破,中国疫苗企业的机会无疑是巨大的。更值得关注的一点是,国内一批创新型疫苗企业都还处于冉冉升起阶段,因此估值并不高。

        比如,已经在港交所上市的三叶草生物,3月16日收盘最新市值70.41亿港币,即将登陆港股的瑞科生物C轮投后估值90亿人民币。并且,C轮融资完成至今,瑞科生物的多条核心管线进展顺利,如ReCOV的菲律宾II/III期临床首批完成入组;mRNA冻干技术取得重大突破,mRNA新冠疫苗即将进入临床;9价HPV疫苗III临床入组且大多数受试者完成3针接种,即将进入随访期。

        参考BioNtech、Moderna的爆发轨迹,一旦重磅品种落地,企业业绩和股价表现的爆发力也将是惊人的。

        在走向全球的道路上,这些中国疫苗之星未来可期。

《电鳗快报》